AG Biomathematik


GlioMaTh: Gliomen, Mathematische Modelle und Therapieansätze

Maligne Gliome machen etwa die Hälfte aller primären Hirntumoren beim Erwachsenen aus. Diese schnellwachsenden Tumore zeichnen sich durch direkte Invasion des angrenzenden Hirngewebes aus und treten in allen Altersgruppen, vorwiegend allerdings im späten Erwachsenenalter auf. Aufgrund der hohen Proliferationsrate und diffusen Tumorinfiltration is eine mikroskopisch vollständige Resektion i.A. unmöglich, was zu erheblichen klinischen Herausforderungen und hoher Mortalität der betroffenen Patienten führt. Bei der häufigsten und zugleich aggressivsten Form dieser Tumore, Glioblastoma multiforme (GBM), liegt die mediane Überlebenszeit bei 60 Wochen, trotz modernster Behandlung mit Resektion, Strahlen- und Chemotherapie.

Nichtinvasive Bildgebungsverfahren wie MRI (Magnetresonanztomographie) und CT (Computertomographie) dienen zwar als wertvolle Diagnostik-Werkzeuge, erlauben aber inhärent nur eine makroskopische Klassifizierung aktiver und nekrotischer Tumorareale und des umgebenden Ödems; das mikroskopische Ausmaß des Tumors bleibt unsichtbar. Zusammen mit der diffusiven Ausbreitung der Krebszellen und der stark patientenspezifischen Evolution des Tumors macht dies einen personalisierten Zugang zu Diagnostik und Therapie notwendig. Während die Resektion sich am makroskopischen Tumor sowie den umliegenden zu schonenden Hirnarealen orientieren muss und die Chemotherapie einen systemischen Ansatz hat, würde eine Strahlentherapie maximal von der personalisierten Bestrahlungsplanung auf der Grundlage Patienten-individueller mikroskopischer Tumorausbreitung und -infiltration profitieren.

Mathematische Modelle, die diese unvollständige MRI/CT Information über einzelne Tumore nutzen, um mithilfe von Simulationen Vorhersagen zu dessen Ausbreitung im gesunden Hirngewebe zu machen, können entscheidend zur Verbesserung der Diagnostik und Behandlung beitragen. Sie erlauben es, in silico hochkomplexe biologische und biomedizinische Vorgänge zu berücksichtigen, deren Untersuchung in vivo sehr teuer (wenn überhaupt möglich) wäre. Dazu zählen u.a. die Säure-regulierte Invasion und Hypoxie-induzierte Angiogenese, Gewebeabbau und -umgestaltung durch die Krebszellen, intrinsische und extrinsische Unsicherheiten, Mehrskaligkeit, Sensitivität gegenüber verschiedenen Therapien. Viele dieser einzelnen Aspekte erfordern an sich noch Modellierungsarbeit, um herauszufinden, welche davon ausschlaggebend sind für die zeitliche und räumliche Tumorausbreitung sowie die entsprechenden Therapieansätze. In diesem Projekt gilt es, diese Modellmodule (bestehend aus Reaktions-Diffusions-Taxis-, Transport- und gewöhnlichen Differentialgleichungen) so zu koppeln, dass die resultierenden Gleichungssysteme die benötigte Information für eine verbesserte Therapieplanung liefern, im Sinne einer der individuellen, auf medizinischer Bildgebung basierenden Tumorevolution angepassten Behandlung.

Zusammenfassend besteht das übergeordnete Ziel von GlioMaTh darin, modell- und simulationsbasierte Prognosen von Gliomenausbreitung in individuellen, mittels DTI (Diffusions-Tensor-Bildgebung) geschätzten Hirnstrukturen von Tumorpatienten anzubieten, um die Entwicklung verbesserter Strategien zur adaptiven Therapieplanung zu ermöglichen. Somit konzentrieren wir uns hier auf einen der wichtigsten Aspekte des hochkomplexen Therapieoptimierungsprozesses: Unsere Prognosen sollen zu präziseren CTVs (Clinical Target Volume) und PTVs (Planning Target Volume)  führen, die als Inputs für die in der Klinik vorhandene oder von der Medizintechnik noch weiter zu entwickelnde Planungssoftware verwendet werden und auch die Ärzte bei der Tumorabgrenzung unterstützen sollen.

Modeling cell migration in a fibrous environment: from subcellular to population level

Mathematical models for cell migration through tissue networks are developed upon starting from basic biochemical and biophysical processes and using various upscaling methods to eventually provide macroscopic descriptions via parabolic PDEs in terms of density and volume fractions. The obtained population level models still carry in their coefficients relevant information from the lower scales and characterize cell motility and differentiation under the influence of chemo-, haptotactic, and mechanical signals.

The mathematical analysis (well-posedness, long time behavior) of the solutions to highly nonlinear systems coupling different types of PDEs and ODEs aims at providing a rigorous mathematical fundament of the developed models. Numerical simulations illustrate the space-time behavior of the solutions and guide model enhancement, e.g. by accounting for the effects of relevant factors in the cell microenvironment.

Applications include assessment of tumor spread and histological patterns for diagnostic purposes, biomedical tissue engineering for wound healing or cartilage reconstruction.

Cell migration: the effects of contractivity and focal adhesions

Cell migration is essential for embryogenesis, wound healing, immune surveillance, and cancer metastasis. Cell movement is a cyclical process, which can be divided into three steps: 1) leading edge protrusion, 2) formation of adhesion clusters at front and deadhesion at the rear, 3) contraction of the cell body and translocation of cell body forward. In order for internally generated contractile forces to translate into migration, the cell cytoskeleton is coupled to the substrate through focal adhesions. Thereby, assembly and disassembly of these structures are mechanochemically regulated. In particular, their assembly is influenced by various environmental cues and disassembly depends, among other things, on the magnitude of applied force. The difficulty in studying the phenomena is confounded by the fact that it exhibits stochastic character. Mathematical modeling can facilitate our understanding of cell migration. By taking into account the essential cellular structures, their interactions, and stochasticity, the migration can be described by a piecewise deterministic Markov process. This formulation also allows deducing population scale model, thereby achieving a multiscale setting.

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